计算驱动的有机合成：吡啶-硼自由基促进的羧酸NHPI酯的脱羧烷基化反应

       羧酸作为一类重要的化合物，在食品、药物、能源、材料等诸多领域有着广泛的应用，具有来源广泛、廉价易得等特点。在化学合成领域，从羧酸出发，通过化学转化来构建一些复杂的分子结构具有重要的应用价值。通常情况下，这类脱羧反应需要一些过渡金属或光催化剂的参与，其适用范围受到各自特点的限制。因此，发展一些简单有效的方法，实现羧酸衍生物的高效转化是一个十分有意义的课题。本课题基于简单的羧酸活化酯出发，在吡啶-硼自由基的催化下发生脱羧反应（Figure 1），获得相应的碳自由基中间体，后与烯烃发生加成反应，最终实现了一系列的脱羧烷基化产物的高效合成，相关成果发表在英国皇家化学会期刊上(Chem. Commun., 2018, 54, 11534-11537）。

Figure 1. 吡啶-硼自由基促进的脱羧烷基化反应

       2016年，本课题组基于理论计算及实验发现了“双路易斯碱”能够协同诱导频哪硼酸酯的硼-硼键均裂产生“吡啶-硼基自由基”(Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 5985)。在前期工作基础上，通过计算发现, 改变吡啶环上取代基可以调控吡啶-硼自由基活性，让其更多体现出硼自由基的性质。在本工作中，量子化学计算表明通过硼自由基迁移方式能够顺利实现羧酸NHPI酯的脱羧过程，得到烷基或芳基碳自由基，然后碳自由基与烯烃加成，可实现羧酸衍生物的脱羧烷基化反应。基于计算得到的反应机理, 本工作进一步通过 EPR 光谱、自由基钟等控制实验证实了上述机理。最终，以4-酯基-吡啶作为催化剂，一系列的烷基和芳基羧酸NHPI酯均能够为该反应体系所兼容 (Figure 2), 得到相应的脱羧烷基化产物。此外，该方法也能被顺利的应用到一些药物分子的结构修饰当中 (Figure 3),并能够实现克级规模的放大，具有较强的应用潜力！

Figure 2. 底物范围普适性

Figure 3. 吡啶-硼自由基促进的脱羧烷基化反应在药物分子结构修饰中的应用

       总结：在前期工作的基础上，本课题组利用吡啶-硼自由基的硼自由基性质，提出硼自由基迁移诱导羧酸活化酯脱羧的新机理，并成功实现了兼容烷基及芳香羧酸活化酯的脱羧烷基化新方法，拓展了吡啶-硼自由基在有机合成中的应用。