MD/CD方法：溶液中化学反应路径的自动搜索用

       理论模拟在反应机理研究领域中发挥着非常重要的作用。通过计算模拟，人们可以解释反应机理，筛选理想的催化剂，以及预测和设计新反应等等。对于复杂的反应体系，尤其对于立体选择性高，分子柔性程度大的体系，通过人工方法搜索反应路径变得非常困难。 因此，发展自动化反应路径搜索方法是反应机理研究领域的热点课题。

       2017年，本课题组发展了一种高效低成本的反应路径自动搜索方法：分子动力学模拟和反应坐标牵引相结合的方法（MD/CD）(J. Phys. Chem. A 2017, 121, 1351−1361)。在该方法中，采用基于分子力学（MM）或半经验量子力学方法（如PM6）的分子动力学(MD)模拟搜索极小值点的构象空间，改进的反应坐标牵引（CD）方法搜索可能的化学键形成或断裂的结构异构体以及对应的过渡态。

       近日,我们通过对MD/CD方法的改进，将其推广到溶液中反应路径的自动搜索。在此工作中，为了更好的考虑溶剂对化学反应的影响，我们采用了选择性温度积分的增强抽样（SITS）MD模拟搜索反应物（或中间体，产物）在真实溶剂中的构象空间。此外，在CD计算中，我们采用显示溶剂模型（考虑>100 个溶剂分子）并结合QM/MM方法实现反应路径自动搜索。其中，反应物和 5~10个溶剂分子在QM区域，其余的溶剂分子在MM区域。

       此工作中，该方法被应用于研究溶液中的化学反应：氧化胺在水和二甲亚砜（DMSO）溶液中的Cope消除反应；甲二醇在水溶液中的脱水反应。该方法可以自动搜索到一系列的低能反应路径。对于氧化胺的Cope消除反应，MD/CD结果可以定性地解释实验现象：氧化胺在 DMSO 溶液中反应更有利。 对于甲二醇的脱水反应，MD/CD 搜到 5 种不同的反应模式。基于其中的三种低能反应模式（1~3 个水分子直接参与催化），我们通过进一步的平均力势（PMF）计算确定了2 个水分子催化的水解路径最有利。MD/CD有望成为一种高效、计算经济的用于自动搜索溶液中化学反应路径的理论工具。